Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Частота инсульта, являющегося второй по частоте причиной смертности в мире, поданным Muray и Lopez, 1997 [1], составляет 150 случаев на 100 000 населения вгод. Инсульт является частой причиной потери трудоспособности, развитияслабоумия и депрессий. Согласно медицинской статистике США [2] инсульт занимаеттретье место по смертности (ежегодно он уносит более 700 000 жизней) и оставляетсвои следы у 4,4 миллионов жителей этой страны.

В основе клинических проявлений инсульта лежит повреждение мозга сосудистогогенеза. Установлено, что около 80% инсультов имеют ишемическую природувследствие окклюзий артерий, кровоснабжающих головной мозг. Остальные 20%инсультов связаны с субарахноидальными или внутримозговыми геморрагиями,причинами которых являются разрывы артерий. Очевидно, что использованиеантитромботических препаратов может рассматриваться только в отношениипрофилактики ишемического инсульта, при этом всегда следует помнить овозможности геморрагической трансформации инсульта и о том, что чем интенсивнееантикоагуляция, тем больше риск интракраниальных геморрагий.

В первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта (ИИ) существуетдва направления: борьба с установленными факторами риска развития ИИ:артериальной гипертонией, курением сахарным диабетом, нарушениями влипидтранспортной системе крови и антитромботическая терапия.Считается, что первое направление более эффективно в отношении первичнойпрофилактики, в то время как антитромботическая терапия должна рассматриватьсяпри вторичной профилактике ИИ. Эффективность антитромботической терапии вотношении профилактики ИИ с точки зрения доказательной медицины изучалась дляинсультов, связанных с атеротромбозом и кардиогенными эмболиями, частота которыхсоставляет по 20% в структуре этиологических причин ишемических инсультов.

Антитромботическая терапия в профилактике ишемического инсультаатеротромботической природы

Первичная профилактика.

Ацетилсалициловая кислота является единственнымпрепаратом, эффективность которого изучалась при первичной профилактике ИИ. Кнастоящему времени нет убедительных данных, указывающих, что ацетилсалициловаякислота снижает риск ИИ атеротромботической природы. Метаанализрандомизированных исследований, проведенный He и соавт., в 1998 году [3] выявилнебольшое увеличение риска геморрагических инсультов на ацетилсалициловойкислоте. Результаты последнего итальянского исследования PPP [4],одной из целей которого было изучение эффективности ацетилсалициловой кислоты всуточной дозе 100 мг в отношении профилактики сердечнососудистых эпизодов убольных с наличием, по крайней мере, одного фактора риска, также не обнаружилидостоверного снижения числа инсультов на терапии ацетилсалициловой кислотой.

Вторичная профилактика

За прошедшие тридцать лет проведено множество исследований, результатыкоторых объединены в метаанализах, показавших безусловную эффективностьацетилсалициловой кислоты и других антитромбоцитарных препаратов во вторичнойпрофилактике ИИ.

Ацетилсалициловая кислота

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению ролиантитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике сердечнососудистыхосложнений, имеется ряд вопросов, требующих своего уточнения.

Прежде всего, не выяснена оптимально эффективная доза ацетилсалициловойкислоты для профилактики ИИ. На сегодняшний день эффективность ацетилсалициловойкислоты по сравнению с плацебо во вторичной профилактике сердечнососудистыхосложнений установлена для широкого диапазона доз от 50 до 1300 мг в сутки.Однако принимая во внимание зависимость ульцерогенного эффекта от используемойдозы, а также угнетающее действие больших доз ацетилсалициловой кислоты наобразование простациклина сосудистой стенкой, в настоящее время оптимальнымисчитаются дозы, не превышающие 325 мг в сутки. В исследовании ACE[7], результаты которого были опубликованы в 1999 году, у 2800 больных,подвергнутых операции эндартериоэктомии сонных артерий, сравниваласьэффективность четырех доз ацетилсалициловой кислоты (81, 325, 650 и 1300 мг всутки) в отношении профилактики сердечнососудистых эпизодов. За три месяцанаблюдения за больными, включенными в исследование, наименьшая частотасердечнососудистых осложнений отмечалась в двух группах, принимающих меньшиедозы. Однако пока остается не ясным, являются ли эти дозировки оптимальными длядлительной профилактики ИИ.

Второй недостаточно изученный вопрос сравнение эффективности различныхклассов антитромбоцитарных препаратов и целесообразность их комбинаций.

Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель)

. Помимоацетилсалициловой кислоты с целью профилактики ИИ у больных с клиническимипроявлениями атеротромбоза изучены и производные тиенопиридина препараты тиклопидин и клопидогрель. В отличие от ацетилсалициловойкислоты, механизм действия которой связан с блокадой циклооксигеназы иугнетением образования тромбоксана А₂ мощнейшего вазоконстриктора ипроагреганта антитромбоцитарный эффект производных тиенопиридина связан сблокадой АДФиндуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Сравнение эффективности тиклопидина (500 мг/сутки) и ацетилсалициловойкислоты (1300 мг/сутки) у 3069 больных, перенесших ИИ или ПНМК, было проведено висследовании TASS [8]. За три года наблюдения в группе тиклопидинаснижение ОР инсульта составило 21% по сравнению с группой ацетилсалициловойкислоты, частота нейтропении в группе тиклопидина составила 1% [18].

В исследовании CAPRIE [9] сравнивали эффективность клопидогреля(75 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сутки) у больных с высокимриском сердечнососудистых осложнений (недавно перенесших ИМ, ИИ и страдающихатеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающейсяхромотой). Наблюдение за 19185 больными на протяжении 36 месяцев обнаружилопреимущества клопидгреля, снижение ОР развития ИМ, ИИ и сердечнососудистойсмерти составило 8,6%, р=0,043. Принимая во внимание, что эффективностьклопидогреля в исследовании CAPRIE в отношении профилактики повторного ИИ былаблизка к эффективности тиклопидина в исследовании TASS, а также учитывая егоболее высокую безопасность по сравнению с тиклопидином (частота нейтропении висследовании CAPRIE 0,1%), сегодня большинство врачей чаще назначаютклопидогрель с целью вторичной профилактики ИИ [10,11].

Дипиридамол

также угнетает функцию тромбоцитов, механизм его действиясвязан с повышением содержания в тромбоцитах цАМФ и цГМФ, что обусловливаетантиагрегационное действие препарата. Известны три исследования [5,12,13],проведенные в середине 80х годов, в которых не было обнаружено преимуществ откомбинации малых доз дипиридамола (225 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты(1000 мг/сутки). Однако второе Европейское исследование по вторичнойпрофилактике ИИ (ESPS2), проведенное на 6602 больных с ИИ или ПНМКв анамнезе в середине 90х годов и в котором с плацебо сравнивались три вариантатерапии: ацетилсалициловая кислота (50 мг/сутки), дипиридамол в видеретардированной формы (400 мг в сутки) и комбинация ацетилсалициловой кислоты(50 мг/сутки) и дипиридамола (400 мг в сутки), обнаружило преимуществокомбинации ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом по сравнению с монотерапиейацетилсалициловой кислотой. Снижение ОР инсульта в группе ацетилсалициловойкислоты составило 21%, а в группе ацетилсалициловая кислота+дипиридамол 41%[14]. Вместе с тем, дизайн и методика выполнения исследования ESPS2 былиподвергнуты серьезной критике со стороны специалистов [15]. Кроме того, убольных, получавших дипиридамол, было больше жалоб на головную боль ижелудочнокишечные расстройства, послужившие причинами отказа от продолжениялечения. В настоящее время результаты этого исследования продолжают обсуждатьсяи в настоящее время достаточных оснований рекомендовать комбинациюацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с целью вторичной профилактики ИИ нет.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

. Большие надежды былисвязаны с появлением пероральных представителей нового класса антитромбоцитарныхпрепаратов ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Ингибиторы IIb/IIIaрецепторов тромбоцитов являются универсальными антитромбоцитарными агентами, таккак блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов, вызванной практически любымиагентами. Конечный этап агрегации тромбоцитов связан с образованием мостиковмежду активированными IIb/IIIa рецепторами и адгезивными белками (фибриноген,фибронектин, фактор Виллебранда). К сожалению, практически все исследования,посвященные изучению пероральных представителей этого класса препаратов, былидосрочно завершены изза большого числа серьезных геморрагических осложнений иувеличения смертности (16).

Таким образом, эффективность большинства антитромбоцитарных препаратов впрофилактике ИИ у больных с атеротромбозом доказана на основании результатовкрупных международных исследований, что нашло отражение в рекомендациях,принятых в США и Европе. Принимая во внимание такие параметры, как соотношениепольза от приема/риск осложнений, а также стоимость лечения, большинствоэкспертов придерживается мнения, что на сегодняшний день препаратом выбора длявторичной профилактики ишемического инсульта атеротромботической природыявляется ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 75325 мг в день.

Непрямые антикоагулянты

. Механизм действия непрямых антикоагулянтов (НАКГ)связан с уменьшением образования печенью четырех витамин Кзависимых факторовсвертывания крови: II, VII, IX и X. На сегодняшний день убедительныхдоказательств эффективности НАКГ во вторичной профилактике ИИатеротромботической природы нет. Сделать такой вывод позволяют результатыединственного исследования SPIRIT, в котором сравнивалисьинтенсивная антикоагуляция варфарином (МНО от 3,0 до 4,5) и 30 мгацетилсалициловой кислоты в день у 1316 больных, перенесших ИИ или ПНМК [17].Исследование было остановлено досрочно изза большого числа геморрагическихосложнений в группе варфарина. Справедливости ради следует заметить, что отстоль высокого уровня антикоагуляции, какой применялся в исследовании SPIRIT, внастоящее время отказались по соображениям безопасности и при использовании НАКГдля других целей.

В настоящее время продолжаются два исследования WARSS в США и ESPRIT в Европе и Австралии, целью которых является сравнениеэффективности умеренной антикоагуляции варфарином (МНОН3,0)и ацетилсалициловой кислоты в отношении вторичной профилактики ИИ. Результатыэтих исследований, вероятно, помогут определиться в отношении эффективностиумеренных доз варфарина у больных, перенесших эпизод дисциркуляции в головноммозге атеротромботической природы. Несмотря на отсутствие убедительныхдоказательств преимуществ варфарина, в странах западной Европы и США варфариниспользуется врачами при лечении больных с выраженными стенозами внутримозговыхартерий или при недостаточной эффективности ацетилсалициловой кислоты [18].

Антитромботическая терапия в профилактике инсультов кардиоэмболическогопроисхождения

Наиболее частыми причинами инсультов эмболического происхождения являютсямитральный стеноз, механические протезы клапанов сердца, тромбоз полости левогожелудочка у больных, недавно перенесших ИМ, и мерцательная аритмия. Известно,что 45% инсультов кардиоэмболической природы связано с наличием мерцательнойаритмии, а 15% приходится на долю инфаркта миокарда с тромбозом полости левогожелудочка.

Антитромботическая терапия в профилактике инсультов при мерцательной аритмии

По данным четырех эпидемиологических исследований, проведенных в разныхстранах (Фрамингемское в США, исследование Shibata в Японии, Reykjavik вИсландии и Whitehall в Англии), наличие у больного мерцательной аритмии в6 раз повышает риск развития инсульта.

НАКГ (варфарин) являются препаратами выбора для профилактики инсульта примерцательной аритмии (МА). Это убедительно продемонстрировано в исследованиях,приведенных в таблице 1, пять из которых были запланированы с целью первичнойпрофилактики инсульта. Исключение представляет исследование CAFA, в котором небыло достигнуто статистической достоверности, но это исследование было досрочнопрекращено по причине получения результатов других исследований, указывающих набезусловные преимущества варфарина при МА. Метаанализ этих 6 исследований,включивший 2900 больных МА, выявил снижение ОР инсульта на 62% при использованииварфарина [19]. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в годпротив 0,1% за год в группе плацебо.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты в профилактике инсульта у больных МАизучена в трех исследованиях, результаты которых представлены в таблице 2.Объединенный анализ трех исследований с ацетилсалициловой кислотой [20] указывает на возможность снизить ОР инсульта на терапии аспирином на 21%.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты и варфарина с целью профилактикиинсульта у больных с МА сравнивалась в четырех, специально организованныхисследованиях, [21,22,23,24] продемонстрировавших безусловные преимущества НАКГ.Снижение ОР инсульта на варфарине по сравнению с ацетилсалициловой кислотойсоставило в среднем 49% (от 26 до 65%), что соответствует снижению абсолютногориска развития инсульта на 0,6% (с целью первичной профилактики) и на 7% (длявторичной профилактики).

Таким образом, у больных с постоянной формой МА и ацетилсалициловаякислота, и НАКГ эффективны в отношении первичной и вторичной профилактикиинсульта, при несомненных преимуществах варфарина. Тем не менее, следуетпомнить, что частота геморрагических осложнений на варфарине выше и терапия НАКГтребует регулярного контроля протромбина с расчетом МНО. Расчет МНО повышаетбезопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратовтромбопластина, используемых в конкретных лабораториях [25]. Величина МНО прямопропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Установлено, чтотерапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальноесоотношение эффективности лечения и риска кровотечений, достигается при МНО =2,03,0.

При выборе тактики антитромботической терапии у больных с постоянной формойМА определяющим является возраст и наличие факторов риска системныхтромбоэмболий. По современным представлениям выделяют факторы риска высоких исредних градаций. К первым относят наличие у больного в анамнезе ИИ или ПНМК,артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, митральногостеноза и протезов клапанов сердца. К факторам риска средних градаций относятналичие у пациента клиники ИБС и сахарного диабета. Пример рекомендаций поантитромботической терапии больных с постоянной формой МА, основанных навышеперечисленных принципах, представлен в таблице 3.

Антитромботическая терапия в профилактике кардиоэмболических инсультов убольных после замены клапанов сердца

У больных, перенесших операцию протезирования клапанов сердца механическимипротезами, НАКГ обязательны и не могут быть заменены ацетилсалициловой кислотой[26,27]. По данным метаанализа Cannegieter, 1994, включившем более 13000 больныхпосле пересадки механических клапанов, назначение ацетилсалициловой кислотыснижает риск системных тромбоэмболий на 40%, а НАКГ на 75%. В соответствии срекомендациями американских Колледжа кардиологов и Ассоциации Сердца (ACC/AHA)от 1998 года терапевтический уровень МНО для больных с любыми протезамимитрального клапана, при одновременном протезировании двух и более клапанов, приналичии эпизодов тромбоэмболий (ТЭ) в анамнезе и при наличии факторов риска (МА,хронической сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка) должен бытьна уровне от 2,5 до 3,5. Несколько меньший уровень антикоагуляции (МНО от 2,0 до3,0) можно поддерживать после пересадки аортального клапана модели ?SaintJude?,но при условии отсутствия у них факторов риска системных ТЭ. Единственнымисключением необходимости длительной антикоагулянтной терапии является установкабиологических протезов клапанов при отсутствии у больных факторов рискасистемных ТЭ. В этом случае ограничиваются 3х месячным курсом терапии НАКГ,поддерживая МНО в диапазоне от 2,5 до 3,0.

Несмотря на определенный прогресс в профилактике ишемического инсульта,многие вопросы пока далеки от своего разрешения. Прежде всего, не определеныоптимальные сроки для начала терапии НАКГ у больных, перенесших ИИ эмболическойприроды. С точки зрения профилактики повторных ИИ это нужно делать как можнобыстрее, тем не менее, опасность геморрагической трансформации инсульта, а такжеотсутствие убедительных данных об эффективности гепаринотерапии в остром периодеишемических инсультов, заставляют врачей откладывать начало терапии. Вероятно,решение о назначении НАКГ должно приниматься индивидуально с учетом размеровинсульта, его локализации, факторов риска ТЭ и геморрагических осложнений.

Итак, роль антитромботической терапии в профилактике ИИ несомненна,препаратом выбора при профилактике ИИ атеротромботической природы являетсяацетилсалициловая кислота, перспективным представляется клопидогрель. Дляпрофилактики ИИ эмболической природы оптимальным является назначение НАКГ,эффективность которых доказана для больных с МА и после пересадки клапановсердца. Пероральные ингибиторы IIb/IIIa не оправдали возлагавшихся надежд,перспективным представляется синтетический пероральный прямой ингибитор тромбинаксимелагатран, изучение эффективности которого в отношениивторичной профилактики ИИ у больных с МА проводится в настоящее время.

Литература:

1. Murray Cjl, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world:global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1269–76.

2. L.Goldstein et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke2001;32:280289

3. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: ametaanalysis of randomised controlled trials. JAMA 1998; 280: 19305.

4. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low doseaspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial ingeneral practice. Lancet 2001; 357: 8995.

5. Antiplatelet TrialistsCollaboration. Collaborative overview of randomisedtrials of antiplatelet therapy. In: Prevention of death, myocardial infarctionand stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.Br Med J 1994; 308: 81106.

6. Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modestprotection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:1979.

7. Taylor DW, Barnett JHM, Haynes RB, Ferguson GG, Sackett DL, Thorpe KE forthe ASA and carotid endarterectomy (ACE) trial collaborators. Lowdose andhighdose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: arandomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 217983.

8. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, PrysePhillips W, Molony BA, Anderson S. Arandomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for theprevention of stroke in highrisk patients. N Engl J Med 1989; 321: 5017.

9. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrelversus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: 132939.

10. Albers GW, Easton JD, Sacco RI, Teal P. Antithrombotic and thrombolytictherapy for ischemic stroke. Chest 1998; 114: 683S98S.

11. Devuyst G, Paciaroni M, Bogousslavsky J. Secondary stroke prevention: AEuropean perspective. Cerebrovasc Dis 1999; 9 (suppl 3): 2936.

12. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, Lefauconnier JM, Thibult N, Touboul Det al. ?AICLA? controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondaryprevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 514.

13. American Canadian Cooperative Study Group. Persantineaspirin trial incerebral ischemia: endpoint results. Stroke 1985; 16: 40615.

14. Diener HC, Cunha I, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. Europeanstroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in thesecondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 113.

15. PJ Koudstaal. Stroke prevention: which drugs to use and when? J Neurol1999; 246: 7537.

16. Heeschen Ch, Hamm Ch W. Difficulties with oral platelet glycoprotein IIb/IIIareceptor antagonists. Lancet 2000; 355: 3301.

17. Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. Arandomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia ofpresumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42: 85765.

18. Bousser MG Antithrombotic strategy of stroke. Thromb Haemost 2001;86:17.

19. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy toprevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Ann InternMed 1999; 131: 492501.

20. Atrial fibrillation investigators. The efficacy of aspirin in patientswith atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomised trials. ArchIntern Med 1997; 157: 123740.

21. Petersen P, Boysen G, Godtfersen J, Andersen ED, Andersen B.Placebocontrolled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention ofthromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The CopenhagenAFASAK Study. Lancet 1989; 1: 1759.

22. European atrial fibrillation trial study group. Secondary prevention innonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minorstroke. Lancet 1993; 342: 125562.

23. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CG,et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrialfibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 140612.

24. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Warfarin versusaspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: .Strokeprevention in atrial fibrillation II study (SPAF II). Lancet 1994; 343: 86791.

1. Е.П.Панченко, А.Б.Добровольский Тромбозы в кардиологии. Механизмы развитияи возможности терапии. Москва 1999, стр. 217243.

26. Salem DN, Levine HJ, Pauker SG, Eckman MH, Hartnett Daudelin D.Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1998; 114: 590S601S.

27. Stein PD, Alpert JS, Dalen JE, Horstkotte D, Turpie AGG. Antithrombotictherapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves.Chest 1998; 114: 602S 10S.

Материал получен с сайта ; http://medinfa.ru/article/22/118610/